一、一般情況

1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS商品名等)及注冊類別

【通用名稱】枸櫞酸托法替布

【英文商品名】Xeljanz

【英文藥品名】Tofacitinib Citrate

【中文藥品名】枸櫞酸托法替布

【原研廠家名】PFIZER INC

【劑型及規格】片劑;5mg/片;11mg/片;

【化學結構式】

 分子式:C16H20N6O·C6H8O7   分子量: 504.50

注冊分類:化學藥品4

 

2.擬開發劑型及規格

片劑,5mg

4.適應癥

用于對氨甲喋呤治療反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節炎(RA)成人患者的治療(一線用藥)。

5.用法用量

每日2次,每次5mg。

6. 藥理作用不良反應

托法替布是一種Janus激酶(JAK)抑制劑。托法替布抑制JAK1、JAK2JAK3激酶的IC50值分別為3.2、4.11.6nM,對 TyK2的親和力較低,IC5034 nM。對其他檢測的激酶的IC50>1μM。在細胞模型中,托法替布對JAK1/3的選擇性比JAK2高。 

最常見的不良反應為上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。使用Xeljanz與嚴重感染風險增高相關,包括機會性感染、結核、癌癥和淋巴瘤。Xeljanz產品標簽中附有關于這些安全性風險的加框警告。Xeljanz治療還與膽固醇和肝酶數值增高及血細胞計數降低相關。

7.國外研制情況或上市時間及地區、企業、產品使用情況

20121106日,美國食品和藥物監督管理局(FDA)批準Xeljanz上市申請,批準規格為5mg,劑型為片劑,該藥用于對氨甲喋呤治療反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節炎成人患者的治療。截至目前,Xeljanz已獲全球80多個國家批準上市,于20170310日獲CFDA批準上市許可。

20160223日,美國食品和藥物監督管理局(FDA)批準Xeljanz XR(緩釋制劑)上市申請,批準規格為11mg,劑型為片劑,該藥是第一個批準上市每日一次的口服治療RA藥;適應癥同Xeljanz,用于對氨甲喋呤治療反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節炎成人患者的治療。

 

8.知識產權狀況及相關風險分析

輝瑞公司在中國申請了托法替布的化合物專利CN1409712A  申請日:20001123日,該專利于200546日授權,專利期滿日到20201122日。輝瑞在中國申請了枸櫞酸托法替布的晶型專利,專利號CN1596257 ,申請日:20021125日,該專利已在中國授權,專利期滿日為20221124日。

我公司于20158月申請了托法替布的晶型專利,名稱“N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶體及其制備方法。我公司于20165月申請了托法替布的制劑專利,名稱為枸櫞酸托法替布片及其制備方法,以上兩項發明專利目前均處于實審階段。

  二、國內外市場情況及前景分析、與同類藥物比較的優勢(見附件)

  1.藥理作用

類風濕關節炎是一種常見的系統性自身免疫性疾病,特點是慢性漸進性炎癥,主要影響滑膜關節。如果不對這種炎癥過程適當抑制,將會出現關節畸形,從而導致顯著功能性殘疾并逐漸喪失工作能力。細胞因子如腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)和白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)及其信號通路在類風濕關節炎(rheumatoidarthritis,RA)發病過程中起著極為重要的作用,已成為RA的重要治療靶點之一。JAK家族成員(JAK1,JAK2,JAK3)是多種細胞因子(IL-2,-4,-6,-7,-9,-15,-21)信號轉導通路中的關鍵激酶,對T細胞生長、激活和穩態調節等多種功能十分重要,在炎癥、自身免疫性疾病、造血障礙及移植排斥反應等多種疾病中起重要作用,作為一個新型治療靶點受到了特別的關注。體外實驗結果表明托法替布可有效抑制JAK3(IC50=1.6nmol·L1),對JAK1,JAK2Tyk2也有一定抑制作用(IC50分別為3.2、4.134.0nmol·L1),但對其他酪氨酸激酶如周期依賴蛋白激酶和表皮長因子受體的抑制作用很弱(IC5010000nmol·L1),顯示托法替布對JAKs的抑制作用有較強選擇性。托法替布有效抑制JAK途徑相關IL-2引起的人T細胞和混合淋巴細胞增殖(IC50分別為1187nmol·L1)。獼猴長期給藥(口服30mg·kg1,qd,共3)實驗結果顯示托法替布呈劑量和時間依賴性抑制循環NK細胞(減少約80%)CD+8T細胞(下降至43%)。獼猴血液加入不同濃度托法替布37℃孵育5min,隨后加入重組人IL-5(10ng·mL1)37℃孵育4h,結果表明托法替布可抑制IL-5誘導的NK細胞和CD+8T細胞中CD69表達[IC50分別為(48.0±8.4)(16.2±1.5)nmol·L1]。在小鼠關節炎模型(尾靜脈注射II型雞膠原蛋白與分支桿菌混合液)中,造模3d后通過背部皮下植入微型滲透泵,持續28d泵入托法替布(劑量分別為0,1.5,515mg·kg1)。結果表明托法替布可有效抑制爪腫脹(基于臨床評價半數有效劑量ED501.5mg·kg1·d1,。在大鼠佐劑性關節炎模型中,佐劑注射10d后通過微型滲透泵泵入托法替布(劑量分別為0,1.5,515mg·kg1·d1,持續2)。血漿中性粒細胞和細胞因子IL-17IL-6隨疾病進展顯著增加。托法替布15mg·kg1劑量顯示對降低d21爪腫脹有良好療效。

2.藥代動力學

XELJANZ的口服給藥后,在0.5-1小時內達到血漿峰濃度,消除半衰期是3小時和觀察到在治療劑量范圍內全身暴露劑量正比例增加。在24-48小時實現穩態濃度,每天2次給藥后有可忽略不計的積蓄。

吸收:Tofacitinib的口服絕對生物利用度是74%。XELJANZ與高脂肪餐的共同給藥不導致AUC變化而Cmax減低32%。在臨床試驗中,XELJANZ給藥不考慮進餐。

分布:靜脈給藥后,分布容積是87L。Tofacitinib的蛋白結合是約40%。Tofacitinib主要結合至白蛋白和似乎不與α1-酸性糖蛋白結合。Tofacitinib等同地分布于紅細胞和血漿間。

代謝和消除:對tofacitinib清除機制是約70%肝代謝和原藥的30%腎排泄。Tofacitinib的代謝是主要通過CYP3A4代謝,而來自CYP2C19貢獻是次要的。在人放射性標記研究中,未變化tofacitinib占大于65%循環總放射性,剩余35%歸咎于8個代謝物,各占小于8%的總放射性。Tofacitinib的藥理學活性歸屬于母體分子。

在類風濕性關節炎中患者藥代動力學:在類風濕性關節炎患者中,群體藥代動力學分析表明:對腎功能(即肌酐清除率)患者間差異,根據年齡、體重、性別和種族在tofacitinib暴露無臨床上意義變化。觀察到體重和分布容積間接近線性相互關系,導致在較輕患者中有較高峰(Cmax)和較低谷(Cmin)濃度。但是,不認為這個差別具有臨床意義。受試者間變異性(%變異系數)tofacitinibAUC估計是約27%。

3.臨床療效確切

2012116日,美國食品藥品管理局(FDA)和輝瑞公司聯合宣布,Xeljanz(枸櫞酸托法替布)獲準用于對氨甲喋呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎(RA)成人患者。Xeljanz是一種Janus激酶抑制劑,可作為單一治療或與氨甲喋呤或其他非生物疾病緩解性抗風濕藥物(DMARD)聯合使用。該藥不應與生物性DMARD或強免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和環孢菌素)聯合使用。經核準的Xeljanz劑量為每日2次,每次5mg。

7項臨床試驗在中至重度活動性RA成人患者中評估Xeljanz的安全性和有效性。在所有試驗中,與接受安慰劑治療的患者相比,接受Xeljanz治療的患者均具有臨床應答和身體功能上的顯著改善。

在經病情緩解型抗風濕藥物(DMARDs)治療無效的RA患者中進行的一系列期臨床研究顯示,單獨使tofacitinib的受試者中,達到ACR20(即觸痛和腫脹關節計數至少減少20%以及其他5RA嚴重度指標中3項至少改善20%)的比例為67%,而安慰劑組僅25%。本品和甲氨蝶呤聯用組的ACR20療效率為59%,而單用甲氨蝶呤組為35%;本品的常見嚴重不良反應包括血膽固醇水平升高(在中等劑量水平下,受試者的低密度脂蛋白膽固醇120升至250mg·L1,高密度脂蛋白膽固醇由80升至100mg·L1)和中性粒細胞減少。

4. 與同類藥物比較的優勢

 

1) 本品與甲氨蝶呤聯用甲氨蝶呤單用。

DMARDs治療無效的RA患者中期臨床研究顯示,本品和甲氨蝶呤聯用組的ACR20療效率為59%,而單用甲氨蝶呤組為35%。

2) 本品療效強于目前最暢銷的藥物阿達木單抗。

在為期12個月的一項期臨床試驗中,717名中至重度RA患者在使用甲氨蝶呤的同時,隨機加用本品(510mg,bid,po)、阿達木單抗(adalimumab,Humira;40mg,隔周1次,sc)或安慰劑。結果顯示,3個月后,本品兩個劑量組受試者以HAQDI(健康調查表疾病指數)為指標評價的身體機能得到明顯改善。6個月后,本品510mg劑量組、阿達木單抗組及安慰劑組中達到ACR20的受試者比例分別為51.5%、52.6%、47.2%28.3%,結果顯示本品的兩個劑量組療效均強于阿達木單抗組,且本品組受試者的RA活動度評分DAS28(28個關節的觸痛和腫脹等各項RA指標)也顯著改善(其中血沉評分值小于2.6)。

另一項為期6個月、399名經至少一種TNF抑制劑治療無效的中至重度RA患者參加的期臨床試驗也獲得相似結果,本品的療效強于阿達木單抗。

3)與注射劑相比使用更方便。

口服的枸櫞酸托法替布療效和注射性藥物Humira類似。由于RA患者行動不便且需要長期用藥,因而口服制劑比注射劑使用更加方便,因此有廣闊的市場前景。

5.市場前景分析

1類風濕性關節炎的國內外流行病學分析

枸櫞酸托伐替布用于活動性類風濕關節炎的治療,RA是一種自身免疫疾病,是由于免疫系統錯誤地攻擊,導致關節及周圍組織產生炎癥。美國疾病預防控制中心(CDC)統計,在美國約有150萬人受RA困擾。

在中國全國患類風濕性關節炎的人數約在2000萬以上,重型的也有200余萬人。類風濕性關節炎在成人中發病率較高,每10萬成年人口中約有2040的發病率。

2本品國內外市場銷售情況及預測

2013年輝瑞公司的托伐替布(Xeljanz)銷售額為1.14億美元,2016年銷售額達9.27億美元;預計2018年將達到12億美元。本品上市后將與雅培的重磅藥物阿達木單抗形成競爭??詵坶謁嵬蟹ヌ娌劑菩Ш妥⑸淶陌⒋錟鏡タ估嗨?,但是使用更加方便,因此有廣闊的市場前景,被業內人士預測為潛在的重磅藥物。

3類風濕性關節炎市場的國外市場容量

國外的類風濕性關節炎市場容量非常龐大,2012年達309億美元,預計至2018年,該類治療藥物的市場銷售額將達到413億美元。

  4國內外競爭品種情況分析

目前國外類風濕性關節炎類的主流用藥是阿達木單抗(adalimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿巴西普(Abatacept)等。2012年,世界抗濕病市場份額最大的藥物品種是阿達木單抗,占到30.95%,銷售額達95.66億美元,預計該藥到2018年銷售額將達145億美元;排名第二的是英夫利昔單抗,占29.55%,銷售額為91億美元;排名第三的是依那西普,占27.54%,銷售額為85億美元,從國外的預測來看,該藥的份額會逐步縮小,但依然可能占據每三位。因此,本品作為新上市的品種,將會面臨與單抗類藥物的激烈競爭。

 5我國類風濕性關節炎品種及市場分析

2012年, 我國類風濕性關節炎藥物銷售同比增長達23.9%,銷售額為81.5億元。從2007-2011年全國類風濕性關節炎用藥市場份額排名來看,銷售排名第一的是氟比洛芬,占據19.57%份額;排名第二的是氨基葡萄糖,占據18.40%份額;排名第三的是鹿瓜多肽,占13.99%。非甾體抗炎藥物占據了近60%的市場份額。

6枸櫞酸托法替布近五年市場銷售情況

枸櫞酸托法替布自上市以來,全球銷售額不斷攀升,年增長速度驚人,2016年全球銷售額突破9億美元,年增長率為77%。2017年同時獲得了歐洲和中國上市許可,成功擴大了其銷售市場,與此同時,FDA還批準了Xeljanz新的適應癥,該品2017應該會沖破十億美元。

四、三廢情況及處理措施

五、設備要求

合成車間常規設備。

片劑車間常規設備。 

 

、項目進展情況

已走通枸櫞酸托法替布原料藥合成路線,經結構確證為目標化合物,完成了小試工藝優化及實驗室中試放大;完成了原料藥的分析方法學研究。

完成了枸櫞酸托法替布片自制制劑與參比制劑的對照研究,完成了片劑處方工藝研究和小試研究。

 

 

湖北麗益醫藥科技有限公司

     2018.3.15


2018-03-15

枸櫞酸托法替布原料及片項目簡介