一、一般情況

1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS商品名等)及注冊類別

[通用名]他達拉非

[中文化學名稱](6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1’,2’-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

[英文化學名稱](6R-12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-[3,4-(methylenedioxy)phenyl]pyrazino[1’,2’:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione

[英文名稱]Tadalafil

[商品名]Cialis(西力士,犀利士,希愛力)

[化學結構式]

                           

分子式C22H19N304       分子量:389.40

CAS 登錄號:171596-29-5

[注冊分類]3+4

2.擬開發劑型及規格

片劑;規格: 5mg、20mg

3.適應癥

治療男性勃起功能障礙。需要性刺激以使本品生效。2011106日,美國食品藥品管理局(FDA)批準他達拉非用于治療良性前列腺增生、肺動脈高壓(PAH。

4.用法用量

口服?!?/span>

1用于成年男性:本品的推薦劑量為10mg,在進行性生活之前服用,不受進食的影響。如果服用10mg 效果不顯著,可以服用20mg??芍遼僭諦隕釙?/span>30分鐘服用。最大服藥頻率為每日一次。最好不要連續每日服用他達拉非,因為尚未確定長期服用的安全性。同時,因為他達拉非的作用經常持續超過一天?!?/span>

2用于老年男性:老年人無須調整劑量。   

3用于腎功能不全的男性對于輕至中度腎功能不全的患者無須調整劑量。對于

重度腎功能不全的患者,最大推薦劑量為10mg?! ?/span>

4)用于肝功能不全的男性:本品的推薦劑量為10mg,在進行性生活之前服用,

不受進食的影響。關于重度肝功能不全(Child-Pugh 分級C)患者使用他達拉非的臨床安全性信息有限;如果對此類患者,開處方,需要處方醫生對每位患者進行認真的利益/風險評估。尚無肝功能不全的患者服,用高于10mg劑量的數據。

18歲以下者不得服用本品。他達拉非不能用于女性。

5.可能的不良反應及禁忌

不良反應報道最多的副反應通常為頭痛和消化不良, 眼瞼腫脹或描述為眼痛和結

膜充血是少見的副反應。報告顯示由他達拉非所引起的副反應是短暫的、輕微的或

是中度的。

禁忌1、已知對他達拉非及其處方中的成分過敏的患者不得服用本品;2、臨床研究表明他達拉非可以增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認為硝酸鹽類藥物和他達拉非共同作用于一氧化氮/ cGMP通路的結果。因此,正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品。性生活會給心臟病患者帶來潛在的心臟風險。因此,勃起功能障礙的治療藥物,包括他達拉非在內,不應用于建議不宜進行性生活的心臟病患者。對已患有心臟病的患者,醫生應考慮性生活潛在的心臟風險。3、已進行的臨床試驗不包括下列心血管疾病患者,因此這些人群嚴禁服用他達拉非:

(1)在最近90天內發生過心肌梗塞的患者

(2)不穩定型心絞痛或在性交過程中發生過心絞痛的患者

(3)在過去6個月內達到紐約心臟病協會診斷標準2級或超過2級的心衰患者

(4)難治性心律失常、低血壓(<90/50mmHg,或難治性高血壓患者

(5)最近6個月內發生過中風的患者

 

二.國內外上市情況

1.國外上市情況

勃起功能障礙( erectile dysfunction,ED)是男性常見病,ED不僅危害男性健康,還影響夫妻間的性生活和諧,從而破壞夫妻間的和睦。其常見危險因素包括:缺乏運動、肥胖、吸煙、高膽固醇血癥、代謝性、內分泌疾病等。

ED病因十分復雜,目前認為L-Arg(精氨酸)-NO-cGMP通路是陰莖勃起的主要機制,國際公認的治療方法包括一線(心理治療和行為療法、口服藥物、真空負壓吸引)、二線(尿道給藥、海綿體注射)和三線治療(陰莖支撐體植入)。

九十年代后期口服PDE5抑制劑的問世翻開了ED治療史的新篇章。因為PDE5主要存在于陰莖,選擇性抑制該酶能夠增加血管和平滑肌細胞內cGMP的水平。PDE5抑制劑便利的口服給藥途徑、滿意的治療效果、良好的安全性及患者對不良反應的耐受程度,使此類藥物成為公認的ED治療首選。該類藥物使ED治療后的總體性交成功率可接近70%,成為最有效、最受歡迎的ED治療方法之一。

他達拉非由美國禮來公司研發,2003年首次在美國上市,商品名為希愛力。產品銷售已達十多年,其安全性得到市場的認可,以商品名“CIALIS”上市治療ED的片劑規格有2.5mg、5mg、10mg、20mg四個規格,為薄膜包衣片。產品已經在歐盟、東南亞 、北美、俄羅斯、南非、澳大利亞、新西蘭、以色列、日本、中國等國家和地區上市。

2. 國內上市和申報情況

1)上市

無國產企業上市。

原研禮來公司的希愛力 2004年開始在中國進口,有2.5mg/片、5mg/片、10mg/片、20mg/片四種規格。

注冊證號

產品名稱

商品名

公司名稱

批準日期

規格

劑型

有效期

H20130360

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2013-05-17

2.5mg  14片/盒,28片/盒

片劑

2018-03-28

H20130361

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2013-05-17

5mg  14片/盒,28片/盒

片劑

2018-03-28

H20140852

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

20mg  2片/盒;4片/盒

片劑

2019-10-30

H20140853

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

20mg  28片/盒;56片/盒

片劑

2019-10-30

H20140817

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

10mg  4片/盒

片劑

2019-10-30

H20140818

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

20mg  1片/盒;8片/盒

片劑

2019-10-30

H20170022

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-01-18

5mg  14片/盒,28片/盒。

片劑

2018-03-28

H20170021

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-01-18

2.5mg  14片/盒,28片/盒。

片劑

2018-03-28

H20170284

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

20mg  1片/盒;2片/盒

片劑

2019-10-30

H20170283

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

10mg  4片/盒

片劑

2019-10-30

H20170285

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

20mg  4片/盒;8片/盒

片劑

2019-10-30

H20170286

他達拉非片

希愛力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

20mg  28片/盒;56片/盒

片劑

2019-10-30

2)申報情況

31家企業申報原料藥,這些企業均同時申報了制劑的注冊審評。

藥品名稱

受理號

申請類型

注冊分類

承辦日期

企業名稱

他達拉非

CYHS1700336

仿制

3

2017-12-26

齊魯天和惠世制藥有限公司

他達拉非

CYHS1700348

仿制

3

2017-12-08

南京正大天晴制藥有限公司

他達拉非

CYHS1700178

仿制

3

2017-07-10

長春海悅藥業股份有限公司

他達拉非

CXHR1600048

復審

2016-07-16

瑞陽制藥有限公司

他達拉非

CXHR1600047

復審

2016-07-06

福建廣生堂藥業股份有限公司

他達拉非

CXHS1500170

新藥

3.1

2016-05-20

吉林益民堂制藥有限公司

他達拉非

CXHL1500864

新藥

3.1

2016-03-14

青島金峰制藥有限公司

他達拉非

JXHL1500285

進口

2015-11-27

廣州安信醫藥有限公司

他達拉非

JXHL1500240

進口

2015-09-21

北京韓美藥品有限公司

他達拉非

CXHL1501673

新藥

3.1

2015-09-09

湘北威爾曼制藥股份有限公司

他達拉非

JXHL1500146

進口

2015-06-25

北京安森博醫藥科技有限公司

他達拉非

CXHL1500712

新藥

3.1

2015-06-05

常州亞邦制藥有限公司

他達拉非

CXHL1500669

新藥

3.1

2015-05-13

湖南千金湘江藥業股份有限公司

他達拉非

CXHL1401759

新藥

3.1

2015-02-27

山東特琺曼藥業有限公司

他達拉非

CXHL1402072

新藥

3.1

2015-02-05

重慶華邦勝凱制藥有限公司

他達拉非

CXHL1402205

新藥

3.1

2015-02-03

山東創新藥物研發有限公司

他達拉非

CXHS1400265

新藥

3.1

2015-01-19

浙江普洛得邦制藥有限公司

他達拉非

CXHL1401104

新藥

3.1

2014-11-03

江西青峰藥業有限公司

他達拉非

CXHL1400795

新藥

3.1

2014-09-25

南京白敬宇制藥有限責任公司

他達拉非

JXHL1400310

進口

2014-09-18

廣州佰瑞醫藥有限公司

他達拉非

CXHL1400563

新藥

3.1

2014-08-01

山西普德藥業股份有限公司

他達拉非

CXHL1400418

新藥

3.1

2014-07-01

四川百利藥業有限責任公司

他達拉非

CXHS1400009

新藥

3.1

2014-06-25

山東羅欣藥業股份有限公司

他達拉非

CXHL1400228

新藥

3.1

2014-05-04

山東誠創醫藥技術開發有限公司

他達拉非

CXHS1400024

新藥

3.1

2014-04-17

珠海聯邦制藥股份有限公司

他達拉非

CXHL1400100

新藥

3.1

2014-04-16

修正藥業集團許昌修正制藥有限公司

他達拉非

CXHL1301443

新藥

3.1

2014-04-03

黃岡賽康藥業有限公司

他達拉非

CXHS1300234

新藥

3.1

2014-01-10

浙江華海藥業股份有限公司

他達拉非

CXHL1300563

新藥

3.1

2013-08-29

成都則康堂醫藥科技有限公司

他達拉非

CXHL1200882

新藥

3.1

2013-04-10

華潤賽科藥業有限責任公司

他達拉非

CXHS1200347

新藥

3.1

2013-03-21

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

 

三、國內外市場情況及前景分析

1. ED流行病學和市場容量

在全球人口老齡化的推動下,以及現代化工作生活的壓力下,ED患者數量呈現出

逐年增長的態勢。據世界衛生組織數據,全球男性勃起機能障礙者約占10%,僅美國有1800萬勃起功能障礙者,輝瑞的萬艾可自2001年~2016年已創下了285億美元的業績。

隨著人類的進步和科學的發展,我國已將人類男性特有的四大疾病提到議事日程。其中性功能障礙是居前列腺疾病之后的第二大疾病,此外是男性不育癥和性傳播疾病。2016年最新統計數據顯示,我國40歲以上人群的ED患病率為46.2%;年齡在30-50歲的患者占比56%;因此ED治療領域已成為倍受矚目的市場。據《中國六大終端用藥市場藍皮書》顯示,2012年~2016年,五年間我國抗ED市場已超過了百億元規模,達到了110.28億元,年平均增長率達到了28.80%。

  2. 他達拉非的國內市場

1)本品的國內銷售情況

目前僅禮來公司獨家銷售,根據全國重點城市醫院數據,禮來公司的他達拉非從2012年至2016年呈逐年增長態勢。2016年的銷售金額為3475萬元。

藥品名稱

企業名稱

年份

銷售金額(元)

銷售金額占比(%)

他達拉非

禮來

2012

15,334,425.00

9.91

他達拉非

禮來

2013

21,108,662.00

13.64

他達拉非

禮來

2014

25,871,152.00

16.72

他達拉非

禮來

2015

30,109,411.00

19.46

他達拉非

禮來

2016

34,754,904.00

22.46

他達拉非

禮來

2017

27,558,070.00

17.81

我國男性不同程度的勃起功能障礙者已過億,基本上與糖尿病的發病狀況相近。在對于個人ED的處理過程中,患者往往是順其自然或采用自我治療,很多患者未能及時合理的接受規范用藥,龐大的市場有待拓展。而另一特點是,自我藥療占據了80%以上。因此,在醫院市場銷售量僅數千萬元的形勢下,藥店零售市場卻翻了40多倍。

數據顯示,2016年我國抗ED化藥市場銷售規模已達到了35.95億元,同比上一年增長了26.41%,其中國內公立醫院系統僅在億元左右,由于這一類藥物尚未載入《醫保目錄》,醫院市場僅是一小部分。而廣大的市場源于藥店零售終端。其主要品種是西地那非、他達拉非、伐地那非。而鹽酸阿撲嗎啡舌下片、前列腺素E1乳膏、睪酮貼劑、達泊西汀等用量較少。在他達拉非的推動下,預計2017年國內抗ED化藥銷售額將達到45億的市場規模。

 

2)同類藥物的銷售額對比情況

年份

銷售額(元)

他達拉非

西地那非

伐地那非

2012年

15,334,425.00

17,185,344.00

5,440,179.00

2013年

21,108,662.00

19,357,629.00

6,030,673.00

2014年

25,871,152.00

23,454,951.00

2,858,752.00

2015年

30,109,411.00

25,321,907.00

1,500,117.00

2016年

34,754,904.00

28,503,945.00

279,407.00

2017年

27,558,070.00

25,847,160.00

58,717.00

由上表可見,他達拉非在全國重點城市醫院的銷售額已超過老牌ED用藥西地那非(偉哥)。2016年,他達拉非的重點城市醫院銷售金額為3475萬元,西地那非為2585萬元,伐地那非僅為28萬元。伐地那非的銷售額萎縮得非常厲害。

 

 3.他達拉非的全球銷售情況及與同類藥物的市場對比

年份

銷售額(百萬美元)

他達拉非

西地那非

伐地那非

阿伐那非

2009年

1,630.30

2,534.40

580.20


2010年

1,764.70

2,631.40

529.50


2011年

2,129.00

3,037.30

585.70


2012年

2,245.70

3,173.60

524.80


2013年

2,494.70

2,917.70

482.50


2014年

2,944.20

3,000.10

438.20

59.00

2015年

3,196.40

3,056.70

388.80

57.30

2016年

3,661.50

3,252.70

364.50

65.90

1998年,萬艾可在美國上市后一直占據著ED領域治療用藥的冠軍寶座,銷售額穩步上漲,但在2011年之后便一直維持在30億美元左右沒有什么增長。

他達拉非上市初期成績雖不如萬艾可,但增長速度迅猛。與西地那非相比,他達拉非的銷售額在2014年前是低于西地那非的,2014年已與西地那非相當,2015年之后便超過西地那非位居第一,2016年的銷售額約達37億美元。伐地那非和阿伐那非所占份額較小。

4.中標價

藥品名稱

生產企業

中標價

年份

地區

劑型規格

他達拉非片

禮來

31.79

2017

江蘇

5mg*14

他達拉非片

禮來

100.34

2017

江蘇

20mg*2

 

、本品的特點

1、藥理作用、作用機制方面的特點:

他達拉非是cGMP特異性PDE5的選擇性、可逆性抑制劑。當有性刺激導致陰莖海綿體局部釋放NO時,PDE5受到他達拉非抑制,使陰莖血管及海綿體平滑肌細胞內cGMP水平提高,導致平滑肌松弛,血液流入陰莖海綿體組織,產生勃起。如果無性刺激,他達拉非不發生作用。

2、藥代動力學方面的特點:

吸收:他達拉非口服后快速吸收,服藥后中位時間2小時達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax),口服本品后的絕對生物利用度尚未明確。他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響,所以本品可以與或不與食物同服,服藥時間(早晨或晚上)對吸收率和程度沒有臨床意義的影響。    

分布:平均分布容積約63升,說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度,血漿內94%的他達拉非與蛋白結合,蛋白結合不受腎功能損害的影響。健康受試者有不到 0.0005%服藥劑量的藥物出現在精液內。

代謝:他達拉非主要由細胞色素 P450(CYP)3A4 異構體代謝。主要的循環代謝產物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚,這一代謝產物對 PDE5 的作用比他達拉非至少弱13000倍,因此代謝產物濃度不具有臨床活性。

清除:健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/hr,平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產物形式排泄,主要從糞便(61%的劑量),少部分從尿中排出(36%的劑量)。

特殊人群:

老年人:健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低,使得AUC1945歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無臨床意義,且無須調整劑量。

腎功能不全患者:在單劑量他達拉非(520mg)臨床藥理學研究中,他達拉非的暴露量(AUC)在輕度(肌酐清除率5180ml/min)或中度(肌酐清除率3150ml/min)腎功能不全患者和腎病晚期使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到Cmax比健康受試者高41%。血液透析對他達拉非的清除幫助不大。

肝功能不全患者:在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh AB),他達拉非的AUC與健康受試者相似。因此無須調整劑量。關于重度肝功能不全(Child-Pugh 分級C)患者使用本品的臨床安全性信息有限;如果對此類患者開處方,需要處方醫生對每位患者進行認真的利益/風險評估。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況,目前尚無資料。

糖尿病患者:糖尿病患者他達拉非的AUC比健康受試者約低19%。盡管存在這一差別,但無須調整劑量

3、毒性及不良反應特點:

基于傳統的藥理學安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究,臨床前資料顯示他達拉非對人體沒有特殊危害。

給予小鼠或大鼠最高劑量1000mg/kg/天的他達拉非,未見致畸、胚胎毒性或胎兒毒性。在大鼠圍產期的研究中,觀測不到效應的劑量是30mg/kg/天。給予懷孕的大鼠相同劑量,其AUC是人類服用20mg的劑量AUC18倍。

沒有發現雌性、雄性大鼠的生育功能受損。給予狗他達拉非以25mg/kg/天的劑量甚至更多(比人20mg/kg/天的劑量至少多3倍的AUC3.718.6〕),連續612個月,發現有的狗的輸精管上皮細胞發生退化,并由此導致的精子生成數量出現降低。

4、臨床方面的特點:

在亞洲人種進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中,對中國(5個試驗中心,304例患者)、新加坡(2個試驗中心,33例患者)、菲律賓(3個試驗中心,30例患者)三個國家中的ED患者(最小18歲,新加坡患者最小年齡為22)進行調查,患者最短有3個月的病史,且為單一性伙伴。上述患者給予10 mg20 mg的他達拉非,嘗試性交成功率分別為62%70%,而安慰劑的嘗試性交成功率為32% (P <0.001)。服用10 mg20 mg的他達拉非的患者中,在治療終點分別有81%86%勃起狀態得到了改善,而使用安慰劑的患者中僅有44%報告勃起功能得到了改善(P<0.001)。

全球(包括中國)的10000多名他達拉非受試者中進行的100多項研究明確了他達拉非的藥物安全性和臨床療效,他達拉非療效迅速(30分鐘內),持續時間長(36小時),療效不受高脂飲食的影響,ED患者可以自由選擇服藥和性生活的時間,而不必預先計劃、機械地刻意安排,使性生活達到時間和空間上的雙重自由,有利于ED患者的身心同治。

 

五.與同類藥物比較的優勢

目前在臨床應用的PDE5抑制劑有4種,他們分別是西地那非、伐地那非、他達拉非和阿伐那非。4種藥物作用機制相同,但由于分子結構不同,使得藥代動力學,起效時間和作用時間方面有所區別。

四種口服PDE-5抑制劑特點

通用名

商品名

研發廠家

研究進展

劑量

特點

西地那非

萬艾可

輝瑞

1998年在美國上市

25、50、100mg

FDA批準的第一個ED口服治療藥物,給藥后30120分鐘(平均60min),血藥濃度達高峰,半衰期4h

伐地那非

利維他

拜耳/葛蘭素史克

20038月在美國上市

2.5、5、10、20mg

活性為西地那非的10倍,給藥后3036min起效,藥效可維持912h。對ED病史較長且合并多種病癥如糖尿病及高血壓的患者有較佳的療效,而西地那非的療效較差或無效

他達拉非

希愛力

禮來/艾科斯

200311月在美國上市

2.5、5、10、20mg

PDE5的抑制性高于西地那非,半衰期大于17h,藥效可維持2436h。

阿伐那非

Zepeed?

Stendra?Spedra?

日本田邊三菱制藥公司研制,轉讓給美國Vivus公司

2012326日韓國,2012427FDA,2013621EMA

50,100,200mg

阿伐那非起效最快,不良反應低

ED是中老年男性的常見病,多發病,ED的治療方法多種,口服治療無疑是方便,費用相對低廉的一種??詵?/span>PDE5抑制劑他達拉非,療效肯定,作用時間長,他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響,所以本品可以與或不與食物同服。一般無心血管方面的不良反應;與抗高血壓藥物合用不會增加低血壓癥狀的發生率;與高選擇性的α受體阻滯劑如坦索羅辛或阿呋唑嗪合用治療BPHED是安全的;對精子生成及性激素無影響;較少出現視覺障礙(藍視癥等);能提高對合并抑郁癥和合并精尿病ED患者的療效;臨床不良反應較少,一般為輕度到中度,隨著服藥時間延長而減弱或消失。因此,他達拉非用于治療ED具有良好的耐受性和安全性。

他達拉非口服經胃腸道吸收后,能在30分鐘內起效,且療效持續36小時,是目前僅有的三種ED藥物中起效最快,藥效持續時間最長,且唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。而西地那非和伐地那非需提前3小時服用,藥效持續時間不超過1小時,酒精和高脂飲食均影響藥效的發揮。憑借這些明顯的藥效優勢,他達拉非輕松躋身“重磅炸彈”藥物行列。

 

五.三廢情況及處理措施

反應步驟

三廢情況

處置措施

第一步

異丙醇

可回收套用

第二步

四氫呋喃、異丙醇

可分步回收套用

第三步

四氫呋喃、異丙醇

可分步回收套用

第四步

正丁醇

可回收套用

 

六.設備要求

合成車間常規設備。

片劑車間常規設備。

 

、項目進展情況

已走通他達拉非原料藥合成路線,經結構確證為目標化合物,完成了小試工藝優化及實驗室中試放大;完成了原料藥的分析方法學研究,完成了他達拉非片的處方工藝研究和小試研究。

完成了自制制劑與參比制劑的對照研究,完成了片劑的處方工藝研究和小試研究。

 

 

                  湖北麗益醫藥科技有限公司

2018315


2018-03-15

他達拉非原料及片項目簡介

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